致癌与突变杂志

抽象的

雷帕霉素复合物 2 的哺乳动物靶标激活 Akt 使结肠癌细胞对一氧化氮和 Akt 抑制剂诱导的细胞凋亡敏感

Rahamata Ali-Boina、Marion Cortier、Nathalie Decologne、Cindy Racoeur-Godard、Cédric Seignez、Myriam Lamrani、Jean-François Jeannin、Catherine Paul 和 Ali Bettaieb

临床和临床前研究表明，仅抑制 Akt 或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 信号传导不足以治疗结直肠癌。最近，一氧化氮 (NO) 供体三硝酸甘油酯 (GTN) 据报道可恢复对抗癌剂的耐药性。为了寻找联合疗法，我们在此显示，同时使用 GTN、Akt 抑制剂、曲西立宾和非特异性蛋白激酶 A 抑制剂 H89 治疗可协同诱导雷帕霉素耐药结肠癌细胞凋亡，这通过 Hoechst 染色进行评估。生化分析如蛋白质印迹表明，用 H89 处理细胞可诱导 Akt 和 p70S6K1 的激活，这由它们的磷酸化证明。这种效果不会阻断 GTN/H89 诱导的细胞凋亡，但会抑制它，因为添加曲西立宾会显著增强细胞凋亡。这种显著的协同效应与磷酸化 Akt 和 p70S6K1 表达的破坏有关。最后，短暂的 siRNA 介导的 mTORC2 蛋白 rictor 敲低显著增加了 GTN/H89 诱导的细胞凋亡。相反，药理学抑制 mTORC1 和 siRNA 介导的 p70S6K1 敲低并没有改变 GTN/H89 对细胞凋亡的启动。这些发现为联合治疗增强雷帕霉素耐药性结直肠癌的治疗效果提供了临床前概念证明。