药物基因组学和药物蛋白质组学杂志

抽象的

癌症研究策略和癌症护理

塔季扬娜·阿巴菲

甲磺酸伊马替尼 (Gleevec) 是一种酪氨酸激酶抑制剂，目前用于治疗 BCR-ABL（断点簇区域 - vabl ABelson 鼠白血病病毒致癌基因）酪氨酸激酶 (TK) 阳性白血病以及胃肠道间质瘤 (GIST)。伊马替尼代表了药物开发中罕见的成功案例之一 [1]。伊马替尼与激酶的催化位点结合并将其困在非活性构象中。这一成功是通过数十年的深入合作研究实现的，研究发现了这种蛋白激酶与肿瘤病理学的关系。然而，这一成功虽然令人印象深刻，但并非永恒的。人们对该药产生了耐药性。耐药性通常与抗癌药物的长期治疗有关，很可能是由于癌症中普遍存在的基因组不稳定性。研究表明，活化诱导胞苷脱氨酶 (AICD)（一种将胞苷转化为尿苷的酶，可导致 DNA 断裂和超突变）也会导致 BCR-ABL TK 突变，从而导致伊马替尼耐药。最近发现，伊马替尼耐药性 GIST 患者的多克隆耐药性非常复杂，这表明单一的下一代药物不太可能抑制特定患者的所有突变克隆。