脑部疾病与治疗

抽象的

DNA-PK 和 P38 MAPK：阿尔茨海默病中的激酶共谋？

乔特什纳·卡农戈

阿尔茨海默病 (AD) 的发病机制尚不明确，该病的特征是普遍的神经元死亡和细胞外淀粉样斑块沉积。据报道，AD 患者的大脑中存在 DNA 损伤，这是 DNA 修复能力下降的结果。神经元主要使用一种机制来修复双链 DNA 断裂 (DSB)，即非同源末端连接 (NHEJ)。NHEJ 需要 DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 活性。DNA-PK 是一种全酶，由 p460 kD 催化亚基 (DNA-PKcs) 及其激活剂 Ku（p86 和 p70 亚基的异二聚体）组成。在 NHEJ 过程开始之前，Ku 首先结合 DNA-PKcs，然后将其募集到双链 DNA 末端。研究表明，AD 患者大脑中的 NHEJ 活性以及 DNA-PKcs 和 Ku 蛋白水平降低，表明未修复的 DSB 可能对 AD 的发展有所贡献。然而，正常衰老的大脑也表现出 DNA-PKcs 和 Ku 水平降低，因此对 NHEJ 与 AD 之间有任何直接联系的观点提出了挑战。另一种激酶 p38 MAPK 是由各种 DNA 损伤剂和 DSB 本身诱导的。衰老过程中 DNA 损伤的增加可能会诱导 p38 MAPK，当 DNA 修复在大脑中受损且 DNA-PK 活性降低时，其诱导可能会持续。这两个事件结合起来，可能为神经系统接近 AD 奠定基础。