临床与实验药理学杂志

抽象的

通过人类 Notch 信号通路的计算研究进行药物靶点和生物标志物识别

赛卡特·乔杜里、拉姆·鲁普·萨卡*

Notch 信号通路广泛参与控制人类的各种细胞功能、细胞命运决定和干细胞更新，但癌症干细胞的异常活动可能导致不同类型的癌症。了解该通路的复杂性，以确定癌症治疗的重要靶点，并在不影响正常功能的情况下抑制通路活性，对临床和实验药理学家来说至关重要。对于制定治疗策略，缺乏详细的分子相互作用、复杂的调控和与其他通路的串扰对获得对该通路的连贯理解构成了严峻挑战。这促使我们重建最大的人类细胞特异性 Notch 通路，从文献和数据库中获取更多的分子和相互作用。为了确定可能的药物靶点和癌症预后的生物标志物，我们还使用结构和逻辑分析对该通路进行了计算研究，并确定了重要的枢纽蛋白、串扰和反馈机制。使用胶质母细胞瘤细胞系中报告的 mRNA 表达谱验证了模型模拟，预测不仅显示出显着的准确性，而且还能够识别未确定的表达。从我们的模拟中，为了确定新的药物靶向蛋白组合并更好地替代 GAMMA SECRETASE 抑制，我们提出了两种替代方案：在胶质母细胞瘤细胞系中，NICD1 和 HIF1A 部分抑制 Notch 靶蛋白；NICD1 和 MAML 完全抑制。这种重建的 Notch 信号通路和用于识别新生物标志物和组合药物靶点的计算分析将有助于未来进行体外和体内分析以控制不同的癌症。