心血管药理学：开放获取

抽象的

肾部分切除术对 CYP450 介导的花生四烯酸代谢的影响：肾心综合征发病机制中的潜在因素？

约翰·G·金马、雅克·R·鲁洛、丹尼·帕图因、西尔维·皮洛特、伯努瓦·德罗莱和尚塔尔·西马德

背景/目的：心血管事件在肾心综合征患者中很常见。内皮功能障碍与心血管事件增加之间的直接联系尚未确定；然而，因果作用可以归因于细胞色素 P450 介导的 (CYP450) 二十烷酸代谢物的调节，包括环氧二十碳三烯酸 (EET)、二羟基二十碳三烯酸 (DHET) 和 20-羟基二十碳四烯酸 (20-HETE)。在本研究中，我们调查了肾功能不全狗的主要器官中 CYP450 介导的二十烷酸的器官间差异。

方法：通过两阶段肾部分切除术（SNx）诱发肾功能不全。每周测量生化指标（血清肌酐、血尿素氮）和心脏血液动力学。5 周后，分析心脏、残肾和肝脏活检组织中的花生四烯酸 CYP450 代谢物。

结果： SNx 组的血清肌酐和血尿素氮显著升高（与时间匹配的假手术对照组相比）；血细胞比容、体重和肌酐清除率显著降低。SNx 狗的淋巴细胞：单核细胞比率（血管风险的生物标志物）较低（p=NS）。两组的心脏血流动力学相似。SNx 狗的心脏 20-HETE 水平显著降低（p=0.014）；然而，可溶性环氧化物水解酶水平的生物标志物 14, 15-DHET 保持不变。这些狗的 20-HETE/14, 15-DHET 比率较低（p=0.003），有助于解释该实验模型中自我调节的丧失。与时间匹配的对照组相比，SNx 狗的肾脏和肝脏活检中 20-HETE 趋于较高，而 14,15-DHET 趋于较低（p=NS）；而 20-HETE/14,15-DHET 没有变化。

结论：肾损伤的狗的心脏 20-HETE 和 20-HETE/14, 15-DHET 水平显著降低，但在肾脏或肝脏活检中未观察到这些 CYP450 代谢物的变化。因此，肾损伤似乎会引发 CYP450 代谢物的显著改变， 甚至可能引发远端器官的内皮功能障碍和血管炎症。操纵这些途径最终可能成为限制肾心综合征中血管功能障碍的潜在药理学目标。