临床与实验药理学杂志

抽象的

通过合成化学方法阐明阿比特龙的多种活性

Miaoling He,Ben Yi Tew,Stein CY,Darryl Rideout,Sumanta K Pal,Jeremy O Jones*

目的：治疗转移性前列腺癌的新型药物包括一类主要通过抑制 CYP17 酶的作用而起作用的药物，从而导致雄激素合成减少。研究表明，阿比特龙及其相关分子除了抑制 CYP17 外，还能降低雄激素受体 (AR) 的表达并抑制其转录活性。与 CYP17 和 AR 抑制相比，控制 AR 下调的构效关系 (SAR) 尚不明确，因此我们设计了阿比特龙衍生物，目的是更好地了解 AR 下调的 SAR。
方法：我们合成了 17 种阿比特龙衍生物，这些衍生物具有不饱和、环状和非环状取代基，在 C16 和 C17 位含有氢键受体。我们研究了这些化合物抑制 CYP17 和 AR 以及降低 AR 表达的能力。
结果：虽然阿比特龙是最有效的 AR 下调剂，但我们发现，AR 下调需要距离 C17 4 至 6 埃的不饱和氮或氧上的氢键受体，但杂环不是必需的，如化合物 4、8 和 10 的活性所示。活性 AR 下调剂上取代基的大小和形状表明 C17 附近的结合位点明显大于阿比特龙中的吡啶环。我们发现化合物下调 AR 的能力与其抑制 CYP17 或 AR 转录活性的能力之间没有相关性。距离 C17 2-3 埃的氢键供体分子对 AR 转录活性的抑制最强。具有 C16 取代基的分子可以抑制 AR 转录，但作为 AR 下调剂则无活性，如化合物 5、13 和 14 所示。CYP17 抑制剂具有不饱和氮（吡啶或肼），其方向远离类固醇骨架，并垂直于 C16-C17 键。
结论：我们确定了 AR 下调的 SAR。AR 下调和 AR 或 CYP17 抑制的 SAR 之间完全没有相关性，这表明这些活性的作用机制不同。AR 下调的 SAR 表明，距离 C17 4-6 埃的额外氢键受体侧链可以增强阿比特龙的活性。