生物分子研究与治疗杂志

抽象的

通过计算机模拟鉴定针对引起人类昏睡病的布氏锥虫的鸟氨酸脱羧酶的候选抑制配体

Hukkeri S 和阿琳·巴蒂斯塔·安布罗休

鸟氨酸脱羧酶 (ODC) 催化鸟氨酸脱羧为腐胺。这是多胺生物合成中的关键步骤。这些多胺是微生物细胞生长和增殖所必需的。因此，ODC 酶是治疗非洲昏睡病原虫寄生虫布氏锥虫的最佳靶标。ODC 是一种 5'-吡哆醛磷酸 (PLP) 依赖性、强制性同型二聚体酶，在二聚体界面有两个相同的活性位点，包括一个亚基的 β 或 α 桶状结构域和另一个亚基的 β 折叠结构域。催化残基由两个单体贡献给活性位点。对野生布氏锥虫中 ODC 的 X 射线晶体学研究表明，配体结合后会发生两种结构变化；氨基酸残基，特别是 Lys-69 被腐胺取代，形成新的相互作用，而 Cys-360 的侧链移动到活性位点。 Cys 残基突变为 Ala 或 Ser 氨基酸可大幅降低脱羧反应的 Kcat 能量。有趣的是，在本研究中，基于 AutoDock 套件的虚拟筛选 (VS) 测试的 35 种配体中，配体 ZINC01703953 与 ODC 蛋白 Lys-69 功能性氨基酸相互作用，对接得分为 -8.28。另一个得分最高 (-9.69) 的配体 ZINC67855534 被发现与氨基酸残基相互作用，参与我们当前 VS 实验中 ODC 酶活性位点的形成。因此，在进一步的体外实验验证后，配体 ZINC01703953 和 ZINC67855534 可能被视为对抗布氏锥虫的潜在候选药物。