生物能量学：开放获取

抽象的

蛋白质-配体复合物的集合分子动力学：残留抑制剂熵增强丁酰胆碱酯酶中的药物效力

Eric J Sorin、Walter Alvarado、Samantha Cao、Amethyst Radcliffe、Phuc La 和 Yi An

丁酰胆碱酯酶是一种关键酶，可催化神经递质乙酰胆碱的水解，在阿尔茨海默病 (AD) 患者中活性增加，使该酶成为治疗 AD 的主要靶点。这个问题的核心，以及涉及生物分子识别的类似场景的核心，是我们对蛋白质-配体复合物性质的理解。通过全原子、显式溶剂、集合分子动力学模拟研究了丁酰胆碱酯酶，其中无抑制剂，并存在三种已知效力的二烷基苯基磷酸酯抑制剂，累计采样时间超过 40 μs。将这些集合放松至构象平衡后，确定了每种抑制剂的结合模式。虽然经典模型假设蛋白质和配体的构象熵均显着降低，但在当代研究中仍然受到青睐，但我们的观察结果与这些假设相矛盾：结合的配体占据许多构象状态，从而稳定复合物，同时也促进蛋白质的灵活性。