致癌与突变杂志

抽象的

肿瘤进展的基因组不稳定性或单基因理论：一项乳腺癌研究

罗兰·B·森纳斯坦 (Roland B Sennerstam) 和扬-奥洛夫·斯特伦伯格 (Jan-Olov Strömberg)

目的：关于人类癌症是源自具有单个致癌基因突变的独特克隆，还是由中间亚稳态四倍体化导致的早期已建立的基因组不稳定性传播而来，文献中一直存在争议。本研究旨在调查反映在倍性改变中的基因组不稳定性在多大程度上可以解释肿瘤进展。
方法：总共有 1,280 名患者参与了这项研究。我们为二倍体、四倍体和非整倍体肿瘤定义了 DNA 指数 (DI) 区间，并根据患者年龄的增长（从 30 岁到 60 岁）进行了模拟。我们将此信息与反映基因组不稳定性参数的四个增强步骤相关联，该参数由肿瘤 G1 峰变异系数、S 期分数和超过 G2 期 DNA 区域的细胞数（干系散射指数；SSI）生成。还根据基因组不稳定性 (SSI) 参数的增长值模拟了倍性实体的变化。
结果：随着年龄依赖性的倍性改变，在 45 岁之前，基因组不稳定性最低的只有二倍体 (87%) 和四倍体 (13%) 肿瘤。在三次 SSI 相对单位扩大中，随着年龄的增长，非整倍体肿瘤主要来自四倍体肿瘤，导致低四倍体和超三倍体肿瘤数量不断增加。在 35 至 60 岁年龄段内，超三倍体肿瘤 (1.4 ≤ DI<1.8) 增加了 23 倍，并且基因组不稳定性与超三倍体肿瘤之间存在很强的相关性。在模拟实验中，发现肿瘤进展过程中四倍体化发生了两次，并产生了两群非整倍体肿瘤。
结论：我们的分析表明，基因组不稳定性主要起源于四倍体肿瘤，其中
高基因组不稳定性状态导致有丝分裂失败导致遗传物质丢失。这会产生选择性能力并增强肿瘤的侵袭性。