致癌与突变杂志

抽象的

CDDO-Me 通过表观遗传途径抑制端粒酶，诱导胰腺癌细胞凋亡

Dorrah Deeb、Chris Brigolin、高晓华、刘永波、Kirit R. Pindolia 和 Subhash C. Gautam

癌症中端粒酶的再激活为开发选择性破坏肿瘤细胞的新型药物提供了一个有吸引力的靶点。甲基-2-氰基-3,12-二氧杂环戊烷-1,9(11)-二烯-28-酸酯 (CDDO-Me) 是一种合成的齐墩果烷三萜类化合物，在极低浓度下抑制并诱导胰腺癌细胞凋亡。CDDO-Me 的抗增殖和诱导凋亡作用与抑制人类端粒酶逆转录酶 (hTERT) mRNA、hTERT 蛋白和降低 hTERT 端粒酶活性有关。CDDO-Me 抑制了多种转录因子，这些转录因子正向调节 hTERT 表达 (Sp1、c-Myc 和 NF-κB) 和负向调节 hTERT 表达 (CTCF、E2F-1 和 MAD1)。 CDDO-Me 抑制 DNA 甲基转移酶 DNMT1 和 DNMT3a 的蛋白质水平，这也导致 hTERT 启动子低甲基化。此外，在用 CDDO-Me 处理的胰腺癌细胞中，转录活性染色质标记物，如乙酰化组蛋白 H3 (Lys 9)、乙酰化组蛋白 H4、二甲基 H3 (Lys 4) 和三甲基 H3 (Lys 9) 均减少。染色质免疫沉淀分析显示 hTERT 启动子处的组蛋白去乙酰化和组蛋白去甲基化减少。总之，这些结果表明，通过表观遗传机制下调端粒酶在 CDDO-Me 诱导胰腺癌细胞凋亡中起着关键作用。