生物等效性和生物利用度杂志

抽象的

去甲文拉法辛的代谢研究

William DeMaio、Cecelia P. Kane、Alice I. Nichols 和 Ronald Jordan

背景：本系列实验旨在使用动物和人类模型描述血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂去甲文拉法辛（以琥珀酸去甲文拉法辛形式给药）的代谢特征。方法：对人类和临床前物种（CD-1 小鼠、Sprague Dawley 大鼠和比格犬）进行体内和体外实验。对每个临床前物种单次口服 [14C]-去甲文拉法辛，以分析血浆、尿液和粪便中的去甲文拉法辛浓度。还对大鼠进行了全身放射自显影和定量组织取样。还评估了参与去甲文拉法辛-O-葡萄糖醛酸形成的主要 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 同工酶。体内实验是针对健康志愿者进行的，他们服用 100、300 或 600 毫克去甲文拉法辛，随后进行 72 小时的血浆采样。体外实验是针对人和动物肝微粒体和人肝细胞进行的，以确定去甲文拉法辛对细胞色素 P450 (CYP) 酶活性的影响。使用高效液相色谱法和液相色谱/质谱法测量去甲文拉法辛的浓度。结果：去甲文拉法辛的主要代谢途径包括葡萄糖醛酸化、氧化和 N-脱甲基化。在人类中，去甲文拉法辛是血浆和尿液中的主要药物相关物质。然而，在小鼠、大鼠和狗中，去甲文拉法辛-O-葡萄糖醛酸苷是血浆和尿液中最常见的物质。尿液是所有物种去甲文拉法辛排泄的主要途径。多种 UGT 能够代谢去甲文拉法辛。通过 CYP3A4 的氧化代谢对去甲文拉法辛代谢的影响较小；然而，去甲文拉法辛不会诱导或抑制 CYP3A4 活性。去甲文拉法辛不是评估的 CYP 同工酶的显著机制抑制剂。结论：这些发现支持其他研究结果，表明去甲文拉法辛具有简单的代谢特征。去甲文拉法辛不太可能导致临床上显著的 CYP 介导的药物相互作用。去甲文拉法辛相对简单的代谢特征可能为接受重度抑郁症治疗的患者带来临床益处。