药物基因组学和药物蛋白质组学杂志

抽象的

使用二级结构预测程序预测与二氢嘧啶脱氢酶基因 (DPYD) 多态性相关的 5-氟尿嘧啶毒性

孙庆熙

5-氟尿嘧啶 (5-FU) 被二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 快速降解，二氢嘧啶脱氢酶是 5-FU 和嘧啶分解代谢途径中的第一个限速酶。DPD 正常患者可耐受的 5-FU 治疗剂量可能会使 DPD 缺乏的患者无法耐受。这些个体间对药物的反应和耐受性差异可归因于二氢嘧啶脱氢酶基因 (DPYD) 单核苷酸多态性 (SNP) 等。为了挽救患者的生命和金钱，医疗专业人员需要一种方便可靠的方法来在临床试验或 5-FU 治疗之前找出患者对 5-FU 的耐受性。在这里，我介绍了一种简单、轻松且快速的方法，使用二级结构预测程序 YASPIN、PSIPRED 和 Jpred 3 来预测个体对 5-FU 的不耐受性，这些程序可供任何人免费使用。这些程序可预测 DPYD 中存在和不存在突变时的 DPD 二级结构，从而推断出突变引起的结构变化对人类 DPD 结构域功能位点的影响。在作为样本分析的 11 个 SNP 中，DPD 结构域 V 中的两个错义突变 D949V（SNP A2846T）和 C953S（SNP G2858C）预计会导致负责 [4Fe-4S] 簇的结构域核心破坏。此外，DPYD 中剪接区（In 14 G1A）中的点突变预计会产生截短的 DPD mRNA（外显子 14 跳跃）和失效的 DPD 蛋白（从 D581 到 N635 缺少 55 个氨基酸），从而导致 DPD 活性完全丧失。SWISS-MODEL 预测，在存在外显子 14 跳跃、D949V 和 C953S 突变的情况下，人类 DPD 的三维结构将发生显著变化。因此，这些二级结构预测程序的预测提供了关于因 DPYD 突变导致的 5-FU 相关毒性的有用且可靠的信息。