药物基因组学和药物蛋白质组学杂志

抽象的

E3 泛素连接酶 Hakai 的蛋白质组学表征：结肠癌的生物学见解和新治疗策略

安杰丽卡·菲格罗亚

癌是最常见的癌症类型，起源于上皮细胞。腺瘤向癌的转变与 E-钙粘蛋白的丢失以及由此导致的细胞间接触中断有关。E-钙粘蛋白丢失是上皮间质转化 (EMT) 的标志，也是肿瘤进展过程中预后不良的预测指标。Hakai 是一种 E3 泛素连接酶，可介导 E-钙粘蛋白泛素化、内吞作用和随之而来的降解。尽管 E-钙粘蛋白是 Hakai 活性最成熟的底物，但 Hakai 的其他受调控分子靶标可能参与肿瘤进展过程中的癌细胞可塑性。我们采用 iTRAQ 方法探索参与 Hakai 驱动的 EMT 的新分子通路。我们的结果表明，Hakai 可能对细胞骨架相关蛋白、细胞外外泌体相关蛋白、RNA 相关蛋白和参与代谢的蛋白有重要影响。在 Hakai 调节的蛋白质中，我们描述了热休克蛋白 90 (Hsp90) 伴侣复合物。Hsp90 参与其客户蛋白的正确折叠，使它们保持稳定性和活性。通过免疫沉淀，我们提供了 Hakai 与几种上皮细胞中的 Hsp90 伴侣复合物相互作用的证据，并证明这是一种新型的 Hsp90 客户蛋白。使用格尔德霉素对 Hsp90 进行药理学抑制会导致 Hakai 以溶酶体依赖的方式降解。有趣的是，格尔德霉素诱导的 Hakai 降解伴随着 E-cadherin 和 Annexin A2 表达的增加。我们还表明格尔德霉素至少部分通过其对 Hakai 表达的作用来抑制细胞运动。我们提出 Hakai 是 Hsp90 伴侣的新客户蛋白，强调了 Hsp90 抑制剂可能影响 Hakai 介导的 EMT 过程和结直肠癌治疗的新机制。