临床与实验药理学杂志

抽象的

胸腺素原α通过激活TLR4和下调GRK2来预防心脏缺血再灌注损伤

丹妮拉·利卡尔多、费代丽卡·马尔扎诺、纳扎雷诺·保洛奇、朱塞佩·伦戈、亚历山德罗·卡纳沃

背景： G 蛋白偶联受体 (GPCR) 激酶 2 (GRK2) 在缺血性心肌中上调，导致心肌细胞β -肾上腺素受体 ( β AR) 脱敏/下调、细胞凋亡和代谢紊乱。Toll 样受体 4 (TLR4) 诱导白细胞和巨噬细胞中的 GRK2 抑制，而胸腺素原 α (PTα) 是心肌细胞中的促存活蛋白，在视网膜和神经元细胞中，是一种能够结合 TLR4 的损伤相关分子模式 (DAMP)。在此，我们测试了心肌细胞中 PTα 依赖的有益作用是否意味着 TLR4 激活和 GRK2 下调。方法：我们使用新生大鼠心室肌细胞 (NRVM) 进行模拟缺血 (SI) 或 SI/再灌注 (SI/R)。结果：我们发现，在 SI 后，GRK2 蛋白水平急剧下降，在再灌注损伤心肌细胞中恢复到基线水平。相反，PTα 治疗 NRVM 可防止 SI/R（以 TLR4 依赖的方式）或慢性肾上腺素受体刺激后的 GRK2 上调。在 I/R 挑战的 NRVM 中，我们观察到 GRK2 的线粒体易位增加，而 PTα 治疗可抑制这种易位。PTα 显著降低了心肌细胞凋亡率，增加了细胞存活率，并改善了线粒体功能。我们将这些体外研究结果与体内研究相结合，将 PTα 经心肌内输送到 WT C57Bl6 小鼠，使其接受 30 分钟缺血，然后进行 24 小时再灌注。对照（载体治疗）I/R 小鼠的 GRK2 和细胞凋亡率显著升高，而 PTα 治疗的 I/R 小鼠的这种影响表面上减弱了。结论： PTα/TLR4 轴是一种阻断 GRK2 并防止缺血后心肌细胞损伤的新策略。因此，本研究结果为抵消慢性缺血后心肌细胞损失提供了新途径，这仍然是临床上尚未达到的临床里程碑。