致癌与突变杂志

抽象的

c-FLIP 在细胞凋亡、坏死性凋亡和自噬中的作用

艾哈迈德·R·萨法

细胞 FLICE（FADD 样 IL-1β 转换酶）抑制蛋白 (c-FLIP) 是一种主要的抗凋亡蛋白，也是重要的细胞因子和化疗耐药因子，可抑制细胞因子和化疗诱导的细胞凋亡。c-FLIP 在人类细胞中以长（c-FLIPL）、短（c-FLIPS）和 c-FLIPR 剪接变体的形式表达。c-FLIP 与 FADD 和/或 caspase-8 或 -10 和 TRAIL 受体 5 (DR5) 结合。这种相互作用反过来又阻止了死亡诱导信号复合物 (DISC) 的形成和随后的 caspase 级联激活。c-FLIPL 和 c-FLIPS 还被认为在各种信号通路中具有多功能作用，以及激活和/或上调几种细胞保护和促存活信号蛋白，包括 Akt、ERK 和 NF-κB。除了在细胞凋亡中的作用外，c-FLIP 还参与程序性坏死性凋亡（坏死）和自噬。坏死性凋亡受 Ripoptosome 调控，Ripoptosome 是一种信号传导细胞内细胞死亡平台复合物。Ripoptosome 包含受体相互作用蛋白 1/受体相互作用蛋白 3 (RIP1)、caspase-8、caspase-10、FADD 和 c-FLIP 亚型，参与切换凋亡和坏死性凋亡细胞死亡。c-FLIP 调节 Ripoptosome；因此，除了在细胞凋亡中的作用外，它还参与坏死。c-FLIPL 通过与 Atg3 竞争结合 LC3，直接作用于自噬机制，从而减弱自噬，从而减少 LC3 加工并抑制自噬体形成。在各种肿瘤类型中都发现了 c-FLIP 的上调，而其沉默已被证明可以恢复由细胞因子和各种化疗药物引发的细胞凋亡。因此，c-FLIP 是癌症治疗的重要靶点。本综述重点介绍 (1) c-FLIP 剪接变体在防止细胞凋亡和诱导细胞因子和化疗药物耐药性方面的抗凋亡作用，以及其在坏死和自噬中的作用，以及 (2) 调节 c-FLIP 表达作为增强癌细胞凋亡和调节坏死和自噬的手段。