生物等效性和生物利用度杂志

抽象的

壳聚糖化学改性对氨基甲酰膦JS403肠道通透性和口服生物利用度的影响

Reut Bitton-Dotan、Joerg Bohrisch、Christian Schmidt、Marina Tsuriel、RN Prasad Tulichala、Eli Breuer、Reuven Reich、Amnon Hoffman* 和 Joachim Storsberg

JS403，氨基甲酰膦酸酯分子，是一种具有抗转移活性的有前途的候选药物。JS403 的极性和水溶性源自在生理 pH 下电离的膦酸酯部分。JS403 被视为 BCS III 类分子，绝对口服生物利用度低于 1%。本研究旨在确定合适的壳聚糖基吸收促进剂化合物，这些化合物在与 JS403 共同口服后可提高其生物利用度。为了确定壳聚糖衍生物 (CD) 的最佳特性，合成了 11 种相关化合物，每种化合物具有不同的属性，并使用 CaCO _{2单层模型}在体外检查了它们对 JS403 肠道通透性的影响。然后，在自由活动的大鼠模型中检查了与所选 CD 共同给药的 JS403 的口服生物利用度。体外研究发现，两种主要的三甲基环糊精 KC13（85% 脱乙酰化，分子量 20,000 g/mol，三甲基化 66%）和一种新型羟丙基壳聚糖衍生物 KHC2（三甲基化 71%）分别使 JS403 渗透性增加 2 倍和 10 倍。当相同的壳聚糖衍生物与另一种 BSCIII 药物阿替洛尔共同给药时，获得了类似的渗透性结果。使用棕榈酰肉碱作为阳性对照，确定了这些 BCS III 化合物的旁细胞吸收机制。在与 KC13 或 KHC2 共同给药后进行药代动力学调查，结果显示 JS403 口服 AUC 显著增加 200%。体外渗透数据与口服生物利用度结果相关。壳聚糖衍生物在体内的增强效果预计会相对适中（约 2 倍），因为它们对肠细胞完整性和紧密连接 (TJ) 的影响需要适中。这是必需的，因为它们具有非侵入性和可逆性，这是多次治疗所必需的。