致癌与突变杂志

抽象的

基因毒性致癌物的致癌性阈值

Anna Kakehashi、Shoji Fukushima、Min Wei 和 Hideki Wanibuchi

如今，化学致癌物致癌性的阈值概念已引起致癌学界的关注。对于基因毒性物质，有大量的实验证据支持该概念。本文，我们报告了熟食中所含杂环胺、2-氨基-3,8-二甲基咪唑并[4,5-f]喹喔啉 (MeIQx)、2-氨基-3-甲基咪唑并[4,5-f]喹啉 (IQ) 和 2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4,5-b] 吡啶 (PhIP) 以及天然和加工食品中的污染物、N-亚硝基化合物（如 N-亚硝基二乙胺 (DEN) 和 N-亚硝基二甲胺 (DMN)）对大鼠的低剂量致癌性。中期大鼠肝脏生物测定证实了 MeIQx 致癌性存在无影响水平。随着 MeIQx 剂量的增加，肝脏组织中会发生一系列事件：首先，低剂量时会诱导 DNA-MeIQx 加合物，然后 DNA 8-羟基-2'-脱氧鸟苷 (8-OHdG) 形成和 lacI 基因突变增加，随后高剂量时会出现癌前病变，即谷胱甘肽 S-转移酶胎盘阳性 (GST-P+) 灶。在另一项研究中，发现 IQ 在高剂量时会在大鼠肝脏中诱发癌前病变，但在低剂量时则无任何作用。同样，对众所周知的结肠基因毒性致癌物 PhIP 的致癌性检查表明，低剂量使用会导致 PhIP-DNA 加合物形成，然而，结肠癌前病变的替代标志物，即异常隐窝灶，仅在高剂量时才被检测到。在对 N-亚硝基化合物的研究中，低剂量治疗后，大鼠肝脏中未检测到 GST-P+ 病灶，相反，高剂量 DEN 和 DMN 诱导了这些病灶的发展。总之，DNA 反应性基因毒性剂（例如杂环胺 MeIQx、IQ 和 PhIP）以及 N-亚硝基化合物 DEN 和 DMN 至少在实际致癌性方面发挥了阈值。