心血管药理学：开放获取

抽象的

新型 ASK 抑制剂 AGI-1067 通过阻止硫氧还蛋白与 ASK1 解离来抑制 TLR-4 介导的 ASK1 激活

Li Y、Zheng S、Long L、Jenny Zhou H、Ji W 和 Min W。

通常限制炎症和动脉粥样硬化过程的细胞类型是血管内皮细胞 (EC)，其可受促炎和各种应激调节。Toll 样受体 4 (TLR4) 在动脉粥样硬化的发病机制中起着重要作用，部分原因是通过激活凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 来启动 MAP 激酶通路的激活和炎症基因的表达。在本研究中，我们测试了 AGI-1067 通过抑制人 EC 中 ASK1 的激活而充当抗炎剂的假设。用 AGI-1067 预处理人主动脉内皮细胞可抑制 TLR4 配体 (LPS) 诱导的 ASK1 激活以及下游 p38 和 c-Jun N 末端激酶 (JNK) MAP 激酶。 LPS 使两种内源性抑制剂硫氧还蛋白-1 (Trx1) 和 14-3-3 从 ASK1 上解离，导致 ASK1 自身激活。有趣的是，AGI-1067 抑制 Trx1 从 ASK1 上解离，但不抑制 14-3-3。然而，AGI-1067 抑制 Trx1 从 ASK1 上解离足以抑制 LPS 介导的转录因子 c-Jun 和激活转录因子 2 的磷酸化，并抑制 LPS 诱导的炎症基因，包括血管细胞粘附分子 1、E-选择素、IL-6 和单核细胞趋化蛋白 1。我们的研究结果表明，AGI-1067 是一种独特的 ASK1 抑制剂，可抑制 TLR4 介导的 ASK1 激活，从而发挥其抗炎特性。