生物等效性和生物利用度杂志

抽象的

评估细胞色素 P450 3A4 介导的药物相互作用与去甲文拉法辛使用的可能性

艾丽丝·尼科尔斯、梁雅丽、凯尔·马切克、杰夫·保罗、杰西卡·贝尔勒、乔尔·波森纳、阿兰·帕塔特、香农·卢巴切夫斯基、加布里埃尔·布雷利和坦尼娅·雷米

进行了一系列 3 项开放标签、2 期、连续研究，以评估去甲文拉法辛对细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 酶介导代谢的影响，以及 CYP3A4 抑制对去甲文拉法辛代谢的影响。研究 1 评估了单剂量去甲文拉法辛 400 mg 单独给药或与 CYP3A4 抑制剂（酮康唑 [400 mg/d，连续 8 天]）一起给药。研究 2 和 3 评估了单剂量 CYP3A4 底物（咪达唑仑 [4 mg]）单独给药或与多剂量去甲文拉法辛 400 mg 和 50 mg（推荐治疗剂量）一起给药，以评估去甲文拉法辛的潜在抑制作用。在研究 1 中，去甲文拉法辛血浆峰浓度 (Cmax) 和血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 几何最小二乘均值比（去甲文拉法辛和酮康唑 vs. 单独使用去甲文拉法辛）分别为 108%（90% 置信区间 [CI]，100% 至 117%）和 143%（90% CI，138% 至 149%）。与酮康唑联合使用时，总口服清除率降低 29%。在研究 2 和 3 中，去甲文拉法辛 400 mg 剂量的 Cmax 和 AUC 几何最小二乘均值比（咪达唑仑和去甲文拉法辛 vs. 单独使用咪达唑仑）分别为 84%（90% CI，72% 至 97%）和 69%（90% CI，61% 至 78%），去甲文拉法辛 50 mg 剂量的 Cmax 和 AUC 几何最小二乘均值比分别为 86%（90% CI，79% 至 94%）和 71%（90% CI，65% 至 78%）。未发生严重不良事件或与安全相关的停药。去甲文拉法辛在 CYP3A4 中的代谢率极低，似乎不会抑制 CYP3A4。