生物等效性和生物利用度杂志

抽象的

用于筛选 PCSK9 调节剂的体外细胞 LDL 摄取模型

徐伟明和刘立志

PCSK9 通过控制低密度脂蛋白受体 (LDLR) 的水平在胆固醇代谢中发挥关键作用。最近的人口遗传学研究表明，PCSK9 是降低 LDLc 的遗传验证靶点。目前，几种抗 PCSK9 抗体正在高胆固醇血症患者中进行 II/III 期试验，结果令人鼓舞。然而，从药学角度来看，开发抑制 PCSK9 功能的新型化合物比抗体和 siRNA 途径更可取。我们最近开发了一种基于细胞的功能性测定法，结合重组 PCSK9 蛋白，用于对人类肝细胞 HepG2 进行高通量筛选。NINDS 化合物库的试验筛选已成功在重复筛选中识别出几种潜在化合物。其中一种先导化合物秋水仙碱已通过剂量反应测定法进一步通过蛋白质印迹法验证 PCSK9 介导的 LDLR 降解。秋水仙碱是一种用于治疗急性痛风发作和家族性地中海热的处方药。秋水仙碱被鉴定为 PCSK9 功能的调节剂，凸显了该药物在心血管疾病治疗方面的新​​用途的潜力。