拉姆莫汉·舒克拉
问题陈述：MDD 的特征是症状多样，包括情绪低落、快感缺乏和认知障碍。该疾病的过程通常遵循周期性轨迹（图 1），包括严重程度和持续时间不断增加的复发性发作和对抗抑郁药的逐渐耐药性，其间由逐渐缩短的部分或完全缓解期隔开，常常导致慢性和难治性抑郁症，功能健康状况恶化。值得注意的是，到目前为止，研究主要集中在对照组和 MDD 受试者之间的差异上。MDD 不同阶段的分子变化在很大程度上仍然未知。方法和理论方向：为了解决这个问题，我们对从一组对照（n=20）和四个 MDD 队列中获得的 90 个死后膝下前扣带皮层组织样本进行了 RNAseq，包括 1）首次抑郁发作（n=20）；2) 首次发作后的缓解状态（n=15）； 3) 抑郁发作的复发阶段（n=20）和 4) 复发发作后的缓解阶段（n=15）。结合可用的单细胞 RNAseq 和基于药物的转录组谱，使用机器学习和网络生物学方法，我们寻找与 MDD 有关的细胞特异性分子变化、因果生物途径以及药物分子及其靶标。结果：首先表征了与 MDD 不同阶段相关的基因和生物途径及其细胞相关性。CRH、VIP 和 SST 阳性中间神经元的子集与疾病轨迹显着关联（p 值 <3x10-3）。使用因果概率贝叶斯网络，我们表明 MDD 与生物学变化有关，包括免疫系统过程（FDR<8.67x10-3）、细胞因子反应（FDR<4.79x10-27）和氧化应激成分（FDR<2.05x10-3）。复制或逆转致病途径表达谱的药物及其相关靶蛋白大多具有抗抑郁和抗精神病特性。结论和意义：这些发现在分子水平上支持了已建立的 MDD 临床证据，并概述了一种通过靶向致病途径发现药物的新方法。