脑部疾病与治疗

抽象的

阿纳他滨减弱 P301S Tau 转基因小鼠中的 Tau 磷酸化和寡聚化

Daniel Paris、David Beaulieu-Abdelahad、Ghania Ait-Ghezala、Venkat Mathura、Megha Verma、Alex E Roher、Jon Reed、Fiona Crawford 和 Michae Mullan

我们之前已经表明，天然生物碱阿那他滨在中枢神经系统中表现出一些抗炎和降低阿尔茨海默氏病淀粉样蛋白 (Aβ) 的特性，这与 STAT3 和 NFkB 激活降低有关。我们在此研究了阿那他滨长期口服治疗对 tau 蛋白病模型的影响。我们发现阿那他滨降低了瘫痪和异常后肢伸展反射的发生率，同时改善了 P301S 突变人类 Tau 转基因小鼠 (Tg Tau P301S) 的转棒表现，这表明阿那他滨延缓了这种 tau 蛋白病模型中的疾病进展。对脑和脊髓匀浆的分析表明，阿那他滨降低了多个相关阿尔茨海默氏病 (AD) 表位的 tau 磷酸化，并降低了可溶于洗涤剂和不溶于洗涤剂的部分中病理性 tau 构象异构体/寡聚体的水平。阿那他滨诱导的病理性 tau 物种减少伴随着 Iba1 表达的降低，表明 Tg Tau P301S 小鼠大脑和脊髓中的微胶质增生减少。此外，我们发现阿那他滨给药可增加糖原合酶激酶-3β（一种与 AD 病理相关的主要 tau 激酶）抑制残基 (Ser9) 的磷酸化，这为观察到的 tau 磷酸化减少提供了一种可能的机制。这些数据支持进一步探索阿那他滨作为神经退行性 tauopathies 和特别是 AD 的可能疾病改良剂，因为阿那他滨还表现出降低 Aβ 的特性。