药物分析学报

抽象的

丙戊酸葡萄糖醛酸化在人体体内和体外的非典型动力学

Harvey Wong、Binfeng Xia、Vincent Tong、Sanjeev Kumar 和 Jane R Kenny

在体外，细胞色素 P450 和 UDP-葡萄糖醛酸转移酶催化的酶促反应均观察到非典型动力学。研究了人类体内和体外丙戊酸-葡萄糖醛酸 (VPA-葡萄糖醛酸) 形成的动力学。
使用人类冷冻保存的肝细胞 (10 个池) 研究了体外 VPA-葡萄糖醛酸形成动力学。通过将 VPA-葡萄糖醛酸形成率与 VPA 孵育浓度数据拟合到 Hill 方程，获得了 Vmax app (39.5 ± 3.3 pmol/min/106 细胞)、S50 app (224 ± 34 µM) 和 n (2.34 ± 0.28) 的估计值。体外 EadieHofstee 图呈“钩状”，具有非典型 S 形/自激活动力学的特征。
使用四名口服 1000 毫克 VPA 的人类受试者的数据，绘制了体内 VPA-葡糖醛酸形成率（根据 VPA-葡糖醛酸的尿液排泄率数据计算得出）的 Eadie-Hofstee 图 [1]。这些图的线性回归线的正斜率与体内非典型 S 形/自激活动力学一致。
总之，这些数据建立在我们之前对绵羊的观察基础上，并首次证明 VPA-葡糖醛酸形成在人肝细胞中表现出体外非典型动力学。可用的体内数据与体外结果一致，表明 VPA-葡糖醛酸化在人体体内表现出非典型 S 形/自激活动力学。