Reza Sheikhnejad*、Farzaneh Ashrafi、Ardeshir Talebi、Bahar Mazaheri、Fatemeh Moslemi、Mehdi Nematbakhsh
背景：非霍奇金淋巴瘤是临床上第七大常见癌症。淋巴瘤可以用新开发的抗凋亡小分子 bcl-2 抑制剂（如 ABT-199 或 venetoclax）治疗。然而，大多数小分子都存在许多副作用，癌症很快就会对它们产生耐药性。PNT100 是一种基于 DNA 的 bcl-2 抑制剂，在治疗非霍奇金淋巴瘤方面表现出极高的疗效和安全性。然而，用于递送 PNT100 的脂质体载体（smarticles）最终未能在 ProNai Therapeutics（现称为 Sierra Technology）进行的最新临床试验中产生强大的疗效。脂质体载体成本高昂，使得这种靶向药物价格昂贵。此外，根据试点 II 期试验报告，脂质体成分也可能出现一些轻微的副作用。在本研究中，我们消除了脂质体，并使用特定的 Epigenic 修饰来递送这种 24 bp 寡核苷酸（PNT100），而无需使用额外的化学品，并将其命名为 Bicelin。
方法：本研究通过评估该药物在健康动物模型（大鼠）中的血细胞减少、肾毒性和肝毒性作用来确定 Bicelin 的安全性。实验组大鼠每周 5 天接受 Bicelin（20 毫克/千克/天）治疗。治疗持续连续 3 周。收集血液和尿液样本进行评估，然后处死大鼠。将肾脏和肝脏组织固定在 10% 福尔马林中，使用 H&E 染色进行组织学研究。
结果：体外和体内实验结果清楚表明，Bicelin 具有靶向性和高度安全性。连续 15 次注射 Bicelin 后进行血液检测时，未观察到血细胞减少症；尿液分析显示实验组和对照组之间无显著差异，检查肾脏和肝脏组织时未发现肾毒性或肝毒性。
结论：根据我们的体外和体内安全性研究，我们的 bcl2 抑制剂 Bicelin 比其脂质体形式 (PNT2258) 更安全，效果约高出 10 倍。考虑到 PNT2258 的临床前、I 期和 II 期研究，Bicelin 预计在临床上非常安全有效。