药物基因组学和药物蛋白质组学杂志

抽象的

BRAF 突变及其对胃肠道癌症分子靶向治疗的影响

下山章二

表皮生长因子受体（EGFR）已成为胃肠道肿瘤，尤其是结直肠癌的重要治疗靶点。EGFR的刺激可激活至少五个细胞内信号级联，例如RAS/RAF/MEK（丝裂原活化ERK活化激酶）/ERK（细胞外信号调节激酶）、PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）/PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）/AKT（v-akt鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物）、STAT（信号转导和转录激活因子）、磷脂酶C和SRC/FAK（粘着斑激酶）。它们要么在细胞质中磷酸化它们的靶蛋白，要么将信号从生长因子受体传递到细胞核，从而启动随后调节细胞增殖、分化、血管生成和存活的基因的表达[1] 最近，已经开发出针对 EGFR 并抑制随后的细胞反应的单克隆抗体。这些药物包括抗EGFR抗体，如西妥昔单抗（一种嵌合型单克隆免疫球蛋白G1抗体）、帕尼单抗（一种全人源单克隆免疫球蛋白G2抗体）、曲妥珠单抗（一种抗人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体）以及EGFR酪氨酸激酶（TK）结构域或后续分子的抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼（均为EGFR-TK抑制剂）、拉帕替尼（HER2-TK和EGFR-TK的双重抑制剂）、舒尼替尼（一种多种蛋白质的TK抑制剂）和索拉非尼（一种RAF抑制剂，RAS的下游分子）。其中，西妥昔单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗的研究最为深入，其疗效也已得到明确证实，尤其是在胃癌和结直肠癌中。然而，这三者之间仍然存在着巨大的差异，疗效有时并不理想，因为即使在 HER-2 阳性胃癌患者中，将曲妥珠单抗加入化疗的客观缓解率最多也只有 50% [2]，而对于结直肠癌患者，西妥昔单抗 [3,4] 或帕米单抗 [5,6] 单药治疗的客观缓解率也只有 8% 至 11%。因此，据推测疗效仅限于某一部分患者。因此，迫切需要确定 EGFR 靶向治疗中疗效和耐药性的预测标志物，以对从中受益最多的患者进行分层。这反过来又可以避免不必要或徒劳的治疗，降低医疗保健成本，最终实现个性化治疗。