致癌与突变杂志

抽象的

p53 控制的细胞衰老是环境致癌作用的屏障

Maria del Mar Vergel、桑德拉·穆尼奥斯-加尔万、丹尼尔·奥特罗-阿尔比奥尔和阿曼西奥·卡内罗

人类和动物的癌症发展可能是由环境因素引起的。据估计，大约 80% 的人类肿瘤是由接触环境致癌物引起的。致癌物可能以多种方式引发或诱导肿瘤进展。细胞衰老是细胞用来应对压力的天然屏障。永生克隆的分子分析显示，与细胞衰老有关的基因发生了结构或表观遗传改变。人们认为这些改变是由与细胞衰老有关的基因突变或甲基化直接引起的。因此，了解细胞衰老以及环境致癌物如何改变细胞衰老可能对控制癌症患病率的增加至关重要。在这项研究中，我们探讨了细胞衰老屏障在某些已知致癌物的致癌潜力中的作用。我们发现，大多数测试的致癌物会在二倍体小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 中诱发原发性衰老反应，而具有增殖能力的克隆含有突变的 p53 蛋白。在 p53 抑制剂 pifithrin-a 存在的情况下，这种原发性衰老诱导反应被消除。在这些条件下，致癌物的致瘤潜力大大增加。从培养基中消除 pifithrin-a 后，细胞衰老得以恢复。因此，细胞对致癌物的第一个反应是细胞周期停滞程序，这可能导致具有细胞衰老特征的永久性停滞。如果与细胞衰老有关的基因同时发生改变，从而促进细胞永生化，进一步的致癌性损伤可能会增加肿瘤发生的机会，并可能发展出恶性克隆。