致癌与突变杂志

抽象的

通过单细胞分辨率表征致病增强子活性，通过新颖的深度学习方法研究肢体畸形疾病的机制

拉加夫·斯里拉姆

极化活性区 (ZPA) 调节序列 (ZRS) 增强子是一种存在于多种生物中的调节序列，在早期胚胎肢体发育中起着重要作用。ZRS 控制Sonic Hedgehog基因 ( Shh ) 的表达，因此控制生物体的早期肢体发育，因为Shh已被证明可以通过刺激间充质细胞增殖来控制肢芽的宽度，因为它能够调节顶端外胚层脊的前后长度。几种转录因子作为Shh基因的抑制因子或激活因子，与 ZRS 增强子协同协调这一肢体发育过程。虽然正常 ZRS 活性的重要性显而易见，但本研究通过关注 ZRS 调节的几个方面及其与Shh表达的关系，更深入地探讨了 ZRS 增强子的致病变化以及相关肢体疾病（如轴前多指畸形 (PPD)）的发展的影响。这是通过对小鼠胚胎发育中的肢芽中的单细胞 RNA 测序细胞表征Shh和mCherry （一种受 ZRS 调控的引入发光基因）的表达来实现的。此外，本研究通过确定高表达性Shh和mCherry细胞中的 TF 富集或耗竭，将特定转录因子表征为 ZRS 的潜在抑制因子或激活因子。对此类 TF 进行分类对于识别控制肢体畸形疾病（如前轴多指畸形）形成的调节元件以及帮助开发未来的治疗干预措施至关重要。