生物化学与分析生物化学

抽象的

基于电子药效团的虚拟筛选以鉴定 PKA-Cα 激动剂

Pradeep Natarajan、Sandeep Swargam、Kanipakam Hema、Bhuma Vengamma 和 Amineni Umamaheswari

由于 PKA-Cα 在调节神经元中的 tau 剪接方面具有独特的功能，因此 tau 聚集会导致神经原纤维缠结和 tau 病的产生，这是阿尔茨海默病(AD) 的标志。PKACα 还抑制 GSK3β，因此它已成为 AD 干预的治疗靶点。在本研究中，采用电子药效团和多重对接策略来提出一种新型 PKA-Cα 激动剂。从九种共晶体结构中开发出九种电子药效团，从而有效映射了与 PKA-Cα 生物活性有关的所有关键药效团特征。使用具有 3512 种针对 PKA-Cα 的形状筛选化合物的 PKA-Cα 活化剂库进行刚性受体对接 (RRD)。为了获得最佳先导化合物，对接复合物进一步进行 QPLD、IFD 和 MM-GBSA 计算。 PKA-Cα-lead1 对接复合物进行了 50 ns MD 模拟。对获得的 25 个引线和 9 个共晶配体进行比较分析，发现了三个最佳引线。在这三个引线中，lead1 的对接得分最低，结合自由能最低，并且对 PKA-Cα 的结合方向性更好。50 ns MD 模拟揭示了 PKA-Cα-lead1 相互作用的恒定性。因此，ADME 预测和 RRD、QPLD、IFD 和 MD 模拟的结果证实，所提出的三个引线可用作 PKA-Cα 的强效激动剂。