生物化学与分析生物化学

抽象的

E-药效团模型辅助发现 nNOS 新型拮抗剂

Nalamolu Ravina Madhulitha、Natarajan Pradeep、Swargam Sandeep、Kanipakam Hema、Pasala Chiranjeevi、Katari Sudheer Kumar 和 Amineni Uma-Maheswari

神经元型一氧化氮合酶（nNOS）合成的一氧化氮（NO）是一种神经递质，在一系列神经生物学功能中起着至关重要的作用。在患病状态下，激活的nNOS分别诱导tau蛋白和糖原合酶激酶3β（GSK-3β）的亚硝化和磷酸化。tau的过度磷酸化加速tau寡聚化，导致神经原纤维缠结（NFT）的形成，导致海马区神经元细胞死亡；这是阿尔茨海默病（AD）的标志。因此，设计针对nNOS的抑制剂可能会减少nNOS引起的神经元损失。因此，nNOS已成为AD的振兴目标之一。在本研究中，利用 nNOS 共晶体结构（4D1N）生成一个能量优化的基于结构的药效团（e-pharmacophore），以映射 nNOS 的重要药效团特征。使用 e-pharmacophore 对超过一百万个化合物的内部库进行基于形状的相似性筛选，得到 2701 个化合物库。应用刚性受体对接（RRD），然后进行分子力学和广义 Born 和表面积（MM-GBSA）计算，得到 22 个 nNOS 配体。为了确定先导化合物，对对接复合物进行量子极化配体对接（QPLD），然后进行自由能计算，发现 3 个先导化合物。与 1 种现有抑制剂相比，它隐藏了三个具有较低结合能和更好结合亲和力的最佳先导化合物。对最佳先导物进行诱导契合对接 (IFD) 和 MM-GBSA 计算，并在溶剂化模型系统中进行 50 纳秒的分子动力学 (MD) 模拟。势能、均方根偏差 (RMSD) 和均方根波动 (RMSF) 结果显示，在 50 纳秒的 MD 模拟运行过程中，先导物 1 相互作用保持恒定。因此，提出的三个先导物具有良好的吸收分布代谢排泄毒性 (ADME/T) 特性，为设计 nNOS 拮抗剂提供了框架。