致癌与突变杂志

抽象的

非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中的环外 DNA 加合物

Marco EM Peluso、Armelle Munnia、Mirko Tarocchi、Mario Arciello、Clara Balsano、Roger W Giese 和 Andrea Galli

摘要简介：非酒精性脂肪性肝病是西方国家最常见的肝病。从脂质异常积聚到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的转变是慢性肝病发展的关键步骤。氧化应激和脂质过氧化通常被认为是脂肪性肝炎进展的机制。方法：我们使用 32P-DNA 后标记分析法，在 NASH 小鼠模型中检查了肝内环外 DNA 加合物的水平，该加合物由 3-(2-脱氧-β-脱红五呋喃糖基)嘧啶并[1,2-α]嘌呤-10(3H)-酮脱氧鸟苷 (M1dG) 加合物指示，后者是氧化应激和脂质过氧化的生物标志物。结果：我们的研究结果表明，喂食高脂肪和胆固醇饮食的 C57BL/6 小鼠在八周后出现了与 NASH 相关的症状，而对照组小鼠没有脂肪变性的证据。脂肪性肝炎的评分范围为 2 至 3 级（脂肪变性、炎症和纤维化），表明实验性饮食能够在八周内诱发实质的病理改变。在喂食高脂肪和胆固醇饮食八周后出现实验性 NASH 的 C57BL/6 小鼠的肝脏中检测到了更高水平的 M1dG 加合物，每 106 个总核苷酸 5.6 M1dG ± 0.4（SE），而对照组小鼠为 1.6 M1dG ± 0.4（SE）。统计分析表明，与对照组小鼠相比，高脂肪和胆固醇饮食喂养的 NASH 小鼠氧化损伤 DNA 的增加具有统计学意义，P=0.006。结论：我们的报告表明，在以富含饱和脂肪和胆固醇的饮食喂养的实验动物中，NASH 与 M1dG 之间存在联系。高脂肪和胆固醇可能共同作用，诱导更广泛的氧化损伤 DNA，包括环外 DNA 加合物，这可能导致肝细胞功能下降，从转录和复制等关键途径的紊乱，引发短暂或永久的细胞周期停滞和细胞死亡，到染色体不稳定。