药物流行病学和药物安全性的进展

抽象的

格列吡嗪类药物β-环糊精复合口服骨架片治疗糖尿病的体外评价

拉杰什·贾格塔普

介绍：

格列吡嗪是一种口服降血糖药，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病，属于 BCS II 类，与 HP-β-CD 复合以提高其溶解度。格列吡嗪是一种具有降血糖活性的短效第二代磺酰脲。格列吡嗪吸收迅速，起效很快，半衰期短。格列吡嗪为白色无味粉末，pKa 为 5.9。它不溶于水和醇，可溶于 0.1 N NaOH。它易溶于二甲基甲酰胺。该药物在肝脏中代谢迅速，代谢物和未改变的形式随尿液排出。格列吡嗪是一种 N-磺酰脲类药物，即格列苯脲中的（5-氯-2-甲氧基苯甲酰基）被（5-甲基吡嗪-2-基）羰基取代。它是一种口服降血糖药，用于治疗 2 型糖尿病。它具有降血糖药、EC 2.7.1.33（泛酸激酶）抑制剂和胰岛素促分泌剂的作用。它是一种 N-磺酰脲类药物，属于吡嗪类，是一种芳香酰胺和单羧酸酰胺。

根据加拿大糖尿病协会 2018 年临床实践指南，磺酰脲类药物片剂被视为以下二线降糖药物：由于磺酰脲类药物需要功能性的胰腺 β 细胞才能发挥治疗作用，因此磺酰脲类药物更常用于早期 2 型糖尿病，因为与第一代磺酰脲类药物（包括甲苯磺丁脲和氯磺丙脲）相比，胰腺可能没有进展，第二代磺酰脲类药物的化学结构中含有非极性因子链，与磺酰脲类药物组的其他成员相比，格列吡嗪吸收和起效迅速，半衰期和起效时间最短，降低了长期低血糖的风险，这在降血糖药物中很常见；格列吡嗪于 1994 年首次获得 FDA 批准，有 Glucotrol® 商标下的长效片剂，以及聚合片剂与品牌二甲双胍一起使用采用物理混合、共研磨和捏合技术制备格列吡嗪与 HP-β-CD 的复合物，并进行表征和评估，以查看络合对溶解傅立叶重构红外光谱和相溶解度研究中的包封的影响，该复合物被标记为 AL 类型，以明显的 1：1 稳定性常规为特征，在傅立叶重构红外光谱、X 射线衍射、差示扫描量热法和扫描电子显微镜中的成本为 582.48 M-1，表明 HP-β-CD 中药物无定形化和包封更强。相溶解度研究已根据 Higuchi 和 Connors 报告的方法进行，该方法被标记为 AL 类型，其特点是明显的 1:1 稳定性标准，通过将 28.20 g 磷酸氢二钠和 11.45 g 磷酸二氢钾溶解在足够的水中以提供 1000 ml 以提供 6.8 PH，其价格为 582.488 磷酸盐缓冲液。在 0.1N HCl 和磷酸盐缓冲液 pH 6.8 中，所有复合物的体外药物释放曲线均有显著改善。 

傅里叶变换红外光谱 (FTIR) 是一种用于获取固体、液体或气体样品的吸收或发射红外光谱的方法。DSC 可以是能量供应保持一致的功率补偿 DSC，也可以是热通量保持稳定的热通量 DSC。FTIR 和 DSC 研究表明了包合物的形成。该技术的基本原理是，样品经历物理转变（例如截面转变）后，需要比参考物更多或更少的热量流向样品，以保持两者的温度相同。需要流向样品的热量是否更多取决于系统是放热还是吸热。

包合物溶解研究证实，β-环糊精有助于提高溶解度和药物溶解度。采用 32 个全因子设计制备了 HPMC K100 M 和黄原胶基质片剂，其中含有相当于 10 毫克格列吡嗪的包合物。片剂的膨胀研究表明，吸水量随时间不断增加，12 小时后径向和轴向膨胀几乎保持不变。曲线拟合数据表明药物释放的可能机制是扩散，因为大多数批次的质量调整符合 Higuchi 模型（平均 R2=0.9732）。然而，发现最佳拟合模型是 Korsmeyer-Peppas 模型（平均 R2 =0.9912），这表明药物释放的机制是扩散和侵蚀的结合。研究表明，采用回归分析和方差分析建立的数学模型是有效的，这些研究表明，络合对药物释放（Y1、Y2 和 Y3）以及释放机制（Y4）有显著影响（P <0.05）。变量 X1、X2 和 X1X2 对 Y1、Y2、Y3 和 Y4 具有显著影响。