干细胞研究与治疗杂志

抽象的

MicroRNA 分析揭示了控制人类多能胚胎干细胞心脏和神经谱系特异的不同机制

学军·H·帕森斯

由于通过多谱系分化从多能细胞生成所需细胞类型的效率低下且不稳定，阻碍了人类胚胎干细胞(hESC)潜能的充分发挥。我们最近报道，在特定平台下维持的多能性 hESC 可以通过小分子诱导均匀地转化为心脏或神经谱系，这使得可以直接从 hESC 的多能状态进行谱系特异性分化，并为使用体外细胞模型系统研究人类胚胎发育打开了大门。为了确定小分子诱导的多能性 hESC 谱系特化的机制，在本研究中，我们比较了多能性 hESC、烟酰胺 (NAM) 诱导的心脏中胚层细胞和视黄酸 (RA) 诱导的神经外胚层细胞中一组基本染色质修饰剂的表达和细胞内分布模式。此外，基因组规模的 microRNA (miRNA) 差异表达模式分析可用于监测整个基因组的调控网络，并识别 hESC 心脏和神经谱系特化中启动发育的 miRNA。我们发现 NAM 诱导 NAD 依赖性组蛋白去乙酰化酶 SIRT1 的核易位和整体染色质沉默，而 RA 诱导多能性相关 hsa-miR-302 家族沉默和神经外胚层 Hox miRNA hsa-miR-10 家族急剧上调至高水平。基因组规模的 miRNA 分析发现，一组独特的多能性相关 miRNA 被下调，而一组独特的心脏和神经驱动 miRNA 在从hESC 的多能性状态直接诱导谱系特化后被上调。这些发现表明，通过 SIRT1 介导的全局染色质沉默，一种主要的表观遗传机制控制着 NAM 诱导的 hESC 心脏命运决定，而通过多能性相关 hsa-miR-302 家族的沉默和神经外胚层 Hox miRNA hsa-miR-10 家族的急剧上调，一种主要的遗传机制控制着 RA 诱导的 hESC 神经命运决定。这项研究为人类胚胎发生中最早的事件提供了重要的见解，并为在获得用于再生疗法的临床相关谱系时提供小分子介导的直接控制和调节 hESC 多能性命运的方法。