生物等效性和生物利用度杂志

抽象的

基于模型的有限采样策略在高度可变的达比加群生物等效性评估中的应用

Cassandre Legault 和 Jun Li*

背景：对于暴露-反应关系陡峭且药代动力学 (PK) 变异性高的药物（如达比加群），仿制药（测试）和品牌药（参考）制剂的生物等效性 (BE) 评估对制药公司来说是一项昂贵的挑战。在群体药代动力学 (pop-PK) 方法的支持下，本文研究了使用较少血液样本评估 BE 的建模潜力。

方法：使用标准建模技术回顾性地开发了用于达比加群 BE 研究的参考制剂和测试制剂的 Pop-PK 模型。选择了减少采样方案，并针对各个制剂的每个数据集重新拟合了开发的 pop-PK 模型。模拟这些模型以生成虚拟 PK 曲线，以使用标准 BE 标准进行测试，从而确定以最少的样本量维持原始 BE 结论的方案。

结果： BE 研究原始数据最好地描述为一个 pop-PK 模型，该模型呈现两个区域，具有一级消除和吸收，以及吸收滞后时间。性别被确定为对生物利用度有影响的重要协变量。使用建模和模拟框架下的合理抽样程序，结果证明，使用当前监管的 BE 标准和准则，仅用 20 个原始血液样本中的 5 个就可以维持 BE 判决。

结论：我们得出结论，基于 pop-PK 模型的 BE 评估可以成为辅助达比加群 BE 评估的有效工具，通过显著减少所需的样本数量，从而降低试验成本并增加参与参与者的利益。