生物等效性和生物利用度杂志

抽象的

去甲文拉法辛（一种血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂）的药代动力学、药效学和安全性

爱丽丝·尼科尔斯 I、杰西卡·贝尔 A、弗吉尼亚·帕克斯、丽耶特·理查兹 S、斯蒂芬妮·麦格罗里 B、乔尔·波塞纳、阿兰·帕塔特 和 杰弗里·保罗

研究背景：通过 3 项健康志愿者研究评估去甲文拉法辛（以琥珀酸去甲文拉法辛形式给药）的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

方法：研究 1 是一项随机、开放标签、剂量比例、交叉研究，评估了单剂量去甲文拉法辛 100、300 和 600 毫克 (N=24) 的药代动力学和安全性。研究 2 是一项随机、双盲、安慰剂对照、序贯组、单剂量递增研究，评估了去甲文拉法辛 150-900 毫克和文拉法辛缓释剂 150 毫克 (N=79) 的药代动力学、药效学和安全性。研究 3 是一项双盲、安慰剂对照、序贯组、多次递增剂量研究，评估了去甲文拉法辛 300、450 和 600 毫克 (N=36) 的药代动力学、药效学和安全性。在所有研究中，安全性均通过不良事件、体检、心电图、实验室检查和生命体征进行监测。在研究 2 中，对脑电图数据进行了白天频谱分析；在研究 2 和 3 中，使用警觉性和心理运动能力测试评估认知能力。

结果：单剂量和多剂量给药后，去甲文拉法辛的 Cmax 和 AUC 呈线性增加，剂量超过 100-900 毫克时剂量与剂量成比例。4-5 天内达到稳态血浆浓度，多剂量药代动力学可从单剂量药代动力学充分预测。最大耐受单剂量为 750 毫克；呕吐是剂量限制性不良事件。对于多剂量，最大耐受剂量为 450 毫克/天；直立性低血压是剂量限制性不良事件。低于最大耐受剂量的不良事件通常较轻且短暂。剂量≥450 毫克时，所有脑电图导联的绝对 β 能量显著增加，尤其是在前颞叶。单剂量或多剂量去甲文拉法辛不会改变精神运动功能或记忆。

结论：去甲文拉法辛的最大耐受剂量（750 毫克，单剂量；450 毫克，多剂量）远高于重度抑郁症的推荐治疗剂量 50 毫克/天。在所研究的广泛剂量范围内，去甲文拉法辛表现出近似线性、剂量比例的药代动力学，并且与精神运动功能或记忆的显著改变无关。