致癌与突变杂志

抽象的

瘦素信号在高脂饮食喂养的无反应 C57BL/6J 小鼠的 DMBA 诱发乳腺肿瘤中的潜在作用

Gillespie C、Quarshie A、Penichet M 和 Gonzalez-Perez RR

环境致癌物、高脂饮食 (HFD) 和瘦素水平升高与乳腺癌发病率增加相关。为了测试这些因素是否可以通过 DMBA（7,12-二甲基苯并[a]蒽）刺激影响乳腺肿瘤 (MT) 的发展，我们使用了在没有激素刺激的情况下对 MT 的发展无反应的 C57BL/6J 小鼠。没有激素刺激的 C57BL/6J 雌性小鼠被喂食 HFD（55% 千卡脂肪）和低脂饮食（10% 千卡脂肪），接受 DMBA（口服管饲：1 毫克/周）持续 6 周。为了测试瘦素信号传导是否参与 DMBA-MT 的发展，使用了一种强效抑制剂，聚乙二醇化瘦素肽受体拮抗剂（PEG-LPrA2；半衰期 66 小时），持续 30 周。正如预期的那样，无论是否接受 PEG-LPrA2 治疗，喂食低脂饮食的瘦小鼠都不会出现 MT。然而，HFD 会诱发肥胖，并显著刺激早期发病（18 周内），并略微增加 DIO 小鼠（饮食诱发肥胖）中 MT 的发病率（21%；3/14）。瘦素信号传导似乎可能与肥胖小鼠中 DMBA 诱发的乳腺癌有关，因为在接受 PEG-LPrA2 治疗的 DIO 小鼠中没有发现 MT 的证据（发病率为 0%；0/14；Wilcoxon-Breslow 检验 Chi2，p=0.03）。有趣的是，PEG-LPrA2 治疗显然不会影响体重或食物摄入量，但会降低乳腺中与乳腺癌相关的几种分子的蛋白质水平 [芳烃受体 (AhR)、瘦素受体 (OBR)、白细胞介素 1 型受体 (IL-1R tI)、缺氧诱导因子 1α (HIF-1α)、Jagged1 (JAG1) 和 Notch1 活化 (NICD1)]。我们的研究结果强化了这样一种观点，即 HFD 引起的肥胖是化学诱发乳腺癌的另一个风险因素。本研究揭示了瘦素在 HFD 和肥胖对乳腺化学诱发致癌作用的影响中的一些潜在机制。总体而言，目前的数据表明，抑制瘦素信号传导可能是预防化学致癌物诱发乳腺癌的一种新方法，尤其是在肥胖个体中。