药物基因组学和药物蛋白质组学杂志

抽象的

蛋白质-配体结合亲和力预测：利用人工智能和量子化学量化熵贡献

埃万杰利迪斯

尽管合成化学和配体结合分析技术取得了进展，但合成和测试数千种化合物的时间和成本却高得令人望而却步。本文将介绍 deepScaffOpt 算法，该算法可在极少的人为输入下，以 1 秒的快速时间实现高精度的 2D 配体结合亲和力预测。deepScaffOpt 采用人工智能“动态”构建受体特异性元预测器，该元预测器结合了多个深度神经网络的输出，这些深度神经网络由
仅携带 2D 化学结构信息的特征向量（“弹头”）设计而成。deepScaffOpt 的武器库包括适用于各种分子的弹头，包括大环化合物、共价抑制剂、肽模拟物，甚至小片段。deepScaffOpt 的自动评分协议在 2017 年和 2018 年 D3R 大挑战赛中取得了最佳表现，并且可以预测比自由能扰动 (FEP) 更接近实验自由能的自由能。与基于结构的方法不同，deepScaffOpt 可以在没有受体结构的情况下很好地工作，并且可以轻松适应大型化学库的虚拟筛选，以发现新的多样化命中化合物，以及脱靶预测和药物再利用。然而，在没有训练样本的情况下，必须诉诸第一原理。因此，我们并行开发了半经验量子力学 (SQM) 自由能方法 [2]。我们已经证明了 SQM 评分协议在原生姿势识别和命中识别方面优于最广泛使用的对接评分函数，这些评分函数在各种系统中以焓为主导。最近引入了一种新的基于 SQM 的配体构象熵描述符，它可以与基于物理和机器学习的方法相结合，以获得卓越的性能。在本演讲中将展示的案例研究中，单独的焓无法解释抑制活性，但使用熵描述符增强的 SQMscoring 扭转了这种情况。当熵描述符被纳入deepScaffOpt的弹头时观察到了类似的效果。