致癌与突变杂志

抽象的

受体化学印迹衍生的药效团模型用于开发 CAIX 抑制剂

Prakash Amresh、Kundan Kumar、Asimul Islam、Md. Imtaiyaz Hassan 和 Faizan Ahmad

背景：碳酸酐酶 IX (CAIX) 是抗癌治疗的一个有吸引力的靶点，因为它在肿瘤细胞中选择性过表达。据报道，各种 CA 抑制剂（磺胺/磺胺酸盐和香豆素）都是有前途的抗癌剂，具有明显的亲和力和选择性。具有改进药理特性的新型化学支架对于开发安全有效的 CAIX 抑制剂至关重要。材料和方法：CAIX 及其抑制剂的晶体结构揭示了与抑制剂相互作用的 CAIX 关键残基。这些信息用于设计基于受体化学印迹的药效团模型。使用 Discovery Studio 3.5 的 ADMET 和 TOPKAT 工具对新化合物进行计算机药代动力学分析。结果：药效团模型由一个氢键供体、三个氢键受体和两个疏水部分组成，它们被定义为 CAIX 抑制剂的基本特征。 ZINC 化学数据库的虚拟筛选可识别出 1242 个匹配项，其药效团拟合度得分 ≥ 0.95。随后对这些匹配项进行分子对接分析，但仅限于 321 个。结论：基于共识评分值、与活性位点残基的关键相互作用以及预测活性值，五种化合物（ZINC03363328、ZINC08828920、ZINC12941947、ZINC03622539 和 ZINC16650541）被提议作为 CAIX 抑制剂的可能先导。本研究表明，对这些匹配项进行概念调整可能导致合理设计新型且有效的 CAIX 抑制剂。