临床与实验药理学杂志

抽象的

夫西地酸钠体外抑制 rCYP3A4 - 定义与他汀类药物相互作用的可能机制

Daniel Guidone、Robel Getachew、Narin Osman、Michael Ward、Vincent Chan、Peter J Little*

夫西地酸钠（夫西地酸）是一种用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的抗菌剂。多份病例报告描述了夫西地酸钠和 CYP3A4 代谢的他汀类药物之间的药物相互作用，导致他汀类药物的肌肉毒性，包括致命的肌肉毒性。这种相互作用的机制尚不清楚。我们研究了夫西地酸钠对重组 CYP3A4 的体外影响，发现它是这种酶的时间依赖性抑制剂，在临床给药方案可能达到的浓度下。这一发现可能有助于解释明显的他汀类药物-夫西地酸相互作用的机制。简介夫西地酸钠（夫西地酸）是一种天然抗生素，来源于真菌红霉素。它的抗菌谱较窄，对金黄色葡萄球菌特别有效 [1]。夫西地酸钠主要通过抑制细菌核糖体水平的延长因子 G 来发挥其抑菌作用，从而抑制蛋白质合成 [2]。由于这种作用方式与 β 内酰胺无关，夫西地酸钠对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 保留了活性[3]。MRSA 感染率的上升导致人们对夫西地酸钠的兴趣和使用重新兴起 [4]。心血管疾病是全球致残和死亡的主要原因 [5]。羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂（他汀类药物）是心血管疾病一级和二级预防的既定疗法 [6,7]。因此，过去 20 年里，他汀类药物的使用在世界范围内增加，例如，1997 年至 2003 年期间，欧洲的他汀类药物使用量（以每 1000 人每天的规定日剂量衡量）每年增加 35%[8]。澳大利亚在此期间的使用量甚至更高[9]。他汀类药物通常耐受性良好，尽管使用它们会产生一些毒性。他汀类药物具有显著的浓度依赖性不良反应，并可能造成致命后果，包括肌肉毒性（如横纹肌溶解症）和肝毒性[10,11]。由于这些不良反应具有浓度依赖性，因此可能因药物相互作用而增强，从而导致他汀类药物清除率降低。细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 是消除多种他汀类药物（包括阿托伐他汀和辛伐他汀）的重要酶，抑制这种酶会增加他汀类药物毒性的可能性和严重性[11]。夫西地酸钠和他汀类药物可联合用于治疗常见的并发症。糖尿病足部感染就是一个例子。MRSA 是糖尿病足部感染的重要病原体，与对甲氧西林敏感的感染相比，MRSA 会使这种感染的结果恶化