干细胞研究与治疗杂志

抽象的

肌成纤维细胞 CD248 表达可能加剧系统性硬化症期间的微血管损伤

罗伯特·贾科梅利

CD248 是一种跨膜受体，其已知配体是纤连蛋白和 I/IV 型胶原蛋白。它在未发育期间广泛表达于间充质细胞，是周细胞和成纤维细胞增殖和迁移所必需的。尽管 CD248 表达在成年期急剧下降，但它可能在特定条件下上调，例如危险、炎症和纤维化。值得注意的是，CD248 在间充质来源的细胞外部表达，包括肿瘤相关周细胞和诱导成纤维细胞，这些细胞被认为在肿瘤新生血管系统和基质关联的发展中起关键作用。内皮唾液酸蛋白功能与免疫反应抑制剂或基因敲除的干扰会对各种癌症类型的肿瘤生长和血管生成产生负面影响。此外，在单侧输尿管移植 (UUO) 后肾纤维化的探索性模型中，CD248−/− 小鼠显示肌成纤维细胞生长下调，从而减少肾脏纤维化。这些生物学效应，无论是在癌症还是在修复反应中，可能与 CD248 调节与疾病发展和组织修复相关的许多信号通路的能力有关，包括血小板决定的生长因子 BB (PDGF-BB)、转化生长因子-β (TGF-β) 和 Notch 受体蛋白。在正常条件下，表达高水平 CD248 的周细胞能够增殖，对 PDGF-BB 刺激作出反应，并且需要更高水平的 CD248 表达才能使成纤维细胞对 TGF-β 的影响敏感。由于其平衡内在免疫、细胞增殖和血管稳态的多功能活动，CD248 可被视为一些疾病的预期治疗目标，目前，一项首次人体公开 I 期研究的结果已公布，该研究招募了颅外硬肿瘤​​患者，这些患者在接受常规化疗后接受了以 CD248 为靶点的生物疗法治疗，证实了该疗法的安全性和对各种恶性肿瘤的积极作用。基础硬化症 (SSc) 是一种病因不明的结缔组织疾病，具有多器官参与和异质性临床症状。早期 SSc 的症状是内皮参与，而后期则表现为细胞外网状结构 (ECM) 的过度聚集，导致皮肤和内脏器官纤维化增加。近几年，有研究表明，内皮细胞 (EC) 和周细胞在受伤后可能会向肌成纤维细胞分化，肌成纤维细胞的功能是产生更多胶原蛋白，这一过程被认为是 SSc 中的主要致病机制。一些多肽调节剂与 SSc 中的纤维化有关，例如 TGF-β 和 PDGF-BB。后者是间充质细胞（包括成纤维细胞）增殖信号的强有力支持，而 TGF-β 则主要促进成纤维细胞激活、α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 表达和胶原蛋白表达。值得注意的是，CD248 调节这两种途径，因为 CD248 是使成纤维细胞对 TGF-β 的影响敏感所必需的，并且对于激活的成纤维细胞对 PDGF-BB 的良好瞬时反应至关重要。这项研究的目的是探索 SSc 患者皮肤血管周围基质细胞中 CD248 的流出及其在干预周细胞向成纤维细胞分离方面的能力。尽管 CD248 在 SSc 发病机制中的作用尚未确定，但它在控制血管复发和纤维化方面的潜在作用使这种分子成为临床环境中可能的治疗目标，特别是在癌症方面，而一种有效的治疗方法来预防纤维化仍然是一个被忽视的重要需求。