致癌与突变杂志

抽象的

苯氧二醇与多西他赛及苯氧二醇与分泌型卷曲相关蛋白4联合治疗对前列腺癌细胞系的影响

Simon Mahoney、Frank Arfuso、Michael Millward 和 Arun Dharmarajan

尽管前列腺癌的治疗取得了很大进展，但晚期前列腺癌患者的 5 年生存率仍然很低。目前，治疗激素抵抗性/去势抵抗性转移性前列腺癌的实践涉及使用紫杉烷。特别是多西他赛，目前已作为单一药物或联合药物用于治疗雄激素非依赖性前列腺癌，并已纳入众多临床试验。联合疗法有可能提高药物治疗的有效性，同时通过减少副作用、降低有效剂量或通过增加一种化合物与另一种化合物联合后的有效性来提高生活质量。我们使用三种不同的人类前列腺癌细胞系 LNCap、DU145 和 PC3，利用等效线图研究了新型前列腺癌药物苯氧二醇与多西他赛联合使用的效果，发现苯氧二醇联合治疗或预处理细胞可减轻多西他赛诱导的细胞死亡。这种衰减与阻止细胞进入细胞周期的 G2/M 期有关，而多西他赛在该阶段会破坏纺锤纤维，并且可能是由于多西他赛治疗后 p21WAF1 介导的细胞存活。我们还研究了使用 Wnt 信号通路拮抗剂分泌型卷曲相关蛋白 4 (sFRP4) 来提高苯氧二醇治疗的效果。我们发现，通过稳定 GSK3β 分子，sFRP4 可诱导活性 β-catenin 降解，从而通过增加 p21WAF1 表达和降低 c-Myc、Cyclin-D1 和其他强效致癌基因的表达，增加对异黄酮细胞毒性诱导的敏感性。苯氧二醇与 Wnt/β-catenin 受体阻滞剂（如 sFRP4）结合时会产生显著的细胞毒性。这支持了这样的观点：Wnt 抑制剂与苯氧二醇的联合治疗可能会提高苯氧二醇的有效性，并为前列腺癌患者提供更有效的治疗方案。