高等化学工程学报

抽象的

结晶条件蛋白质结构和空间群对基于结构的药物设计的影响

奥利·迪姆

载脂蛋白和含抑制剂蛋白的 3D 结构为基于结构的药物设计研究提供了基础，也用于对接程序以寻找更有效的药物。本文将介绍使用 X 射线晶体学进行乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和磷酸三酯酶 (PTE) 药物设计的具体示例。计算对接药物设计方法与 AChE 晶体结构的比较分析表明，酶活性位点峡谷内的配体位置受结晶条件的影响。光谱证据和热稳定性结果支持配体定位的这种差异。这些结果对使用对接程序进行基于结构的药物设计具有重要意义。我们还分析了与少数高度进化的 PTE 变体结合的载脂蛋白和几种膦酸酯 (OP) 类似物的十九种晶体结构。除了提供对 OP 与不同 PTE 变体活性位点的结合模式的见解之外，数据还揭示了用于蛋白质表达的标签的重要性、“选择合适的”结晶条件、蛋白质构造和空间群及其对基于结构的药物设计的影响。