肝脏杂志

抽象的

p53 密码子 72 多态性改变肝脏对炎症刺激的细胞反应

Julia I-Ju Leu、Maureen E Murphy 和 Donna L George

p53 蛋白是细胞代谢和环境有害物质暴露中的关键应激反应介质和信号协调器。在人类群体中，p53 基因包含一个常见的单核苷酸多态性 (SNP)，影响第 72 个密码子，从而决定多肽的这个氨基酸位置上是脯氨酸 (P72) 还是精氨酸 (R72)。之前使用人类群体、小鼠模型和细胞培养分析进行的研究提供了证据，表明这种氨基酸差异可以改变 p53 的功能活性，并且还可能影响疾病的临床表现。与许多形式的肝病相关的临床表现各不相同，但很少有人发现导致这种现象的潜在遗传因素或分子途径。本研究的目的是调查 p53 第 72 个密码子多态性是否影响细胞对肝脏应激的反应。人源化 p53 敲入 (Hupki) 小鼠模型用于解决这个问题。表达 P72 或 R72 正常 p53 变异的小鼠接受急性、间歇性或慢性挑战，并接​​触脂多糖、D-半乳糖胺或高脂肪饮食。结果表明，P72 和 R72 小鼠的肝脏对这些不同形式的压力的炎症和凋亡反应表现出明显差异。有趣的是，这种多态性对压力反应的影响取决于环境，P72 对肝脏毒素（脂多糖和 D-半乳糖胺）的反应增强，而 R72 对代谢压力（高脂肪饮食）的反应增强。综合起来，这些数据表明 p53 密码子 72 多态性是导致肝脏炎症和代谢稳态事件的重要分子介质。