药物基因组学和药物蛋白质组学杂志

抽象的

ToxTree：基于描述符的机器学习模型，用于预测 hERG 和 Nav1.5 心脏毒性

伊萨尔阿拉伯，哈立德巴拉卡特

药物介导的电压门控钾通道 (hERG) 和电压门控钠通道 (Nav1.5) 阻断可导致严重的心血管并发症。这种日益增长的担忧已反映在药物开发领域，因为许多已获批准的药物经常出现心脏毒性，导致其停止使用，或在某些情况下退出市场。在药物发现过程开始时预测潜在的 hERG 和 Nav1.5 阻断剂可以解决此问题，从而减少开发安全药物的时间和昂贵的成本。一种快速且经济有效的方法是使用计算机预测方法在药物开发的早期阶段剔除潜在的 hERG 和 Nav1.5 阻断剂。在这里，我们介绍了两个基于 2D 描述符的稳健 QSAR 预测模型，用于 hERG 和 Nav1.5 责任预测。机器学习模型经过回归训练，预测药物的效力值，并在三个不同的效力截止值（即 1 μM、10 μM 和 30 μM）下进行多类分类，其中 ToxTree-hERG 分类器是一组随机森林模型，在 8380 种独特分子化合物的大型数据集上进行训练。而 ToxTree-Nav1.5 分类器是一组核化 SVM 模型，在从 ChEMBL 和 PubChem 公开的生物活性数据库中检索到的 1550 种独特化合物的大型手动数据集上进行训练。在 N=499 种化合物的外部测试集上，hERG 模型的多类准确率为 Q4=74.5%，二元分类性能为 Q2=93.2%，灵敏度=98.7%，特异性=75%，MCC=80.3%，CCR=86.8%。所提出的诱导剂的表现优于已发布的最先进模型和其他现有工具的大多数指标。此外，我们还推出了第一个 Nav1.5 责任预测模型，该模型在 173 种独特化合物的外部测试集上实现了 Q4=74.9% 和二元分类 Q2=86.7%，MCC=71.2%，F1=89.7%。该项目中使用的精选数据集已向研究界公开。